Isaac pertencia à família imperial bizantina, tendo sido imperador entre 1185-1195 e novamente de 1203 a 1204.
Ele carrega a reputação de ter sido um dos piores governantes de Bizâncio, de todos os tempos. Fez-se rodear de gente inescrupulosa, além de ter permitido que o império fosse administrado por favoritos incapazes, enquanto os fundos públicos eram gastos desregradamente em edificações e presentes às igrejas de Constantinopla.
Em 1185, Isaac provocou uma revolta popular, depôs e matou o imperador Andrônico I Comneno (primo de seu pai), e proclamou-se imperador. Enfrentou diversas guerras, revoltas e tentativas de golpes de estado. Em 1195, seu irmão Aleixo (Aleixo III Ângelo) usurpou-lhe o trono. Isaac II foi preso e cegado em Constantinopla. Em 1203, os cruzados da Quarta Cruzada chegaram a Constantinopla, na companhia do filho de Isaac II, chamado Aleixo (Aleixo IV Ângelo). O imperador Aleixo III fugiu, e Isaac II foi reconduzido ao trono, com o filho Aleixo IV como coimperador.
Fortemente ligado aos cruzados, Aleixo IV não foi capaz de cumprir as suas obrigações para com seus súditos, nem cumprir o acordo feito com seus aliados latinos, o que o levou a perder o apoio de todos. No fim de janeiro de 1204, o influente funcionário imperial Aleixo Ducas aproveitou-se do clima de revolta na capital para mandar prender Aleixo IV e fez-se proclamar imperador, como Aleixo V Ducas. Foi nesta altura que Isaac II morreu, ao que parece de choque, enquanto Aleixo IV foi morto por estrangulamento a 28 ou 29 de janeiro. Aleixo V Ducas governou apenas 2 meses. Os cruzados saquearam Constantinopla e, no lugar do império bizantino, estabeleceram o Império Latino, que controlou a cidade pelos 57 anos seguintes.
Isaac II Ângelo foi casado duas vezes, com geração de ambos os casamentos.